ALS פוגעת בתאי עצב מוטוריים הנמצאים במח ובחוט השדרה. תאים אלה אמורים לשלוח מסרים להפעלת כל שרירי הגוף. כתוצאה מהמחלה, התאים המוטוריים נהרסים והשרירים אינם מקבלים את המסרים להפעלתם, כך שהם מתנוונים ומאבדים את היכולת להתכווץ. ניתן להבדיל בין שתי מערכות של תאי עצב מוטוריים: התאים העליונים (upper motor neurons- UMN) הנמצאים בקליפת המח, והתאים התחתונים lower motor neurons- LMN)), הנמצאים בגזע המח ובחוט השדרה, ומקשרים בין התאים העליונים לשרירים.

באופן עקרוני, כל שריר בגוף יכול להפגע, כמו שרירי הגפיים, הצוואר, הגו, וגם השרירים המסייעים לדבור, בליעה ונשימה. לעומת זאת, אין פגיעה בעצבים האחראים לחושים, כמו ראיה, שמיעה, ריח וטעם, אין פגיעה ביכולת השכלית או בשליטה על הסוגרים. הסימנים הראשונים של המחלה הם בדרך כלל קלים מאד, כמו חולשה ביד אחת עם קושי בבצוע תנועות מסוימות, או חולשה באחת הרגליים עם התעייפות בהליכה ממושכת, התכווצויות שרירים, דבור מעט איטי ופחות ברור ונזילת רוק בשל ירידה ביעילות הבליעה.

אחד הסימנים המוקדמים, שעוזר לרופאים לזהות את המחלה הוא קיום התכווצויות עדינות בתוך השרירים, לא כואבות, לא גורמות לתנועות, שנקראות פסציקולציות ומעידות על קיום נזק בתאי העצב. עם התקדמות המחלה, השרירים החלשים מאבדים מהנפח שלהם (אטרופיה), הגפיים הופכות דקות יותר, מופיעה ירידה במשקל בשל הירידה בכמות רקמת השריר והקושי בבליעה, והדבור נעשה פחות ברור. לא נדיר שבשלבים המוקדמים החולים מאובחנים כסובלים ממחלה אחרת, כמו פריצת דיסק בעמוד השדרה ורק המהלך מלמד בהמשך את האבחנה הנכונה.

ברוב החולים הסימנים הראשונים הינם בתפקוד הגפיים, אך ב- 25% המחלה מתחילה עם הפרעת דבור (דיסארטריה) ובליעה (דיספגיה). צורה מיוחדת זו נקראת בולברית, היות ומקור הפאטולוגיה נמצא בגזע המח = bulb. בחולים מסוימים, בנוסף להפרעה בבליעה ודבור, מתפתחת הפרעה מוטורית בביטוי הרגשות, הנראית כלפי חוץ כצחוק או בכי בלתי רצוניים ובלתי נשלטים, לעיתים קרובות ללא קשר כלשהו עם ההרגשה הפנימית של החולה באותו זמן. חשוב להבין שמדובר למעשה בתנועה בלתי רצונית (דומה לטיק); התופעה נקראת תסמונת פסאודובולברית.

מהלך המחלה שונה מאד מחולה לחולה וקשה מאד לנבא את ההתקדמות של החולה הבודד. ברוב החולים המחלה מתקדמת במשך תקופה של כ- 5-3 שנים, אך בחולים מסוימים היא נמשכת מעל 10 שנים. במספר קטן של חולים היא אף עשויה להעצר לאחר תקופת התפתחות רגילה, כמו אצל המדען המפורסם סטפן הוקין, ואין לרפואה הסבר למה, למי ואיך זה קורה. ההתקדמות בטפול הרפואי והסעודי התומך בשנים האחרונות תורמת להארכה מתמדת של תוחלת החיים עם המחלה.

אין בידי הרפואה עדיין בדיקה אבחנתית חד- משמעית ל- ALS, והאבחנה היא בעיקר על ידי המהלך של הדרדרות הדרגתית, במערכת התנועתית בלבד, יחד עם שלילת מחלות אחרות. לעיתים נעזרים הרופאים בבדיקה האלקטרומיוגרפית (EMG), כדי להוכיח ולכמת את הפגיעה בתאי עצב מוטוריים תחתונים, ובצלומים מתקדמים (MRI/CT) של המח ו/או של חוט השדרה, כדי לשלול תהליכים חולניים אחרים עם תופעות דומות.

ALS יכולה לפגוע בכל אחד, בכל גיל, כאשר הגיל הממוצע להופעה הוא 58 שנים. גברים נפגעים בשכיחות מעט יותר גבוהה מאשר נשים (ביחס 3:2). שיעור התחלואה דומה בעולם כולו וגם בישראל, ומוערך ב- 1-2 מקרים ל- 100000 איש לשנה. בהתאם לכך יש להניח שבישראל חיים בכל עת כ- 300-500 חולי ALS.